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Après avoir vaincu la conspiration des lycans et la trahison de son propre camp, Selene est capturée par des humains. Les gouvernements ont décidé d'exterminer les vampires et les lycans. Douze ans plus tard, Selene s'échappe d'Antigen, un laboratoire où elle était cryogénisée. Elle rencontre David, un autre vampire, qui lui explique que les lycans et les vampires ont presque disparu et que Michael Corvin a été tué. Selene se sent coupable et découvre que le directeur d'Antigen, censé mettre au point un sérum contre la mutation qui produit vampires et lycans, poursuit en réalité un tout autre objectif...