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Leonardo, Raphael, Michelangelo et Donatello, les quatre tortues ninjas douées de parole, doivent à nouveau contrecarrer les plans du terrible Shredder. Ce dernier s'est adjoint, cette fois, les services de Baxter Stockman, un scientifique. Il lui a demandé de transformer deux de ses hommes de main, qui deviennent Bebop et Rocksteady, un sanglier humanoïde et un rhinocéros. Au cours de leurs aventures, les quatre tortues découvrent par ailleurs l'existence d'un antidote à leur mutation. Ils pourraient devenir humains. Mais il leur faudra pour cela faire face à un autre ennemi : le conquérant extraterrestre Krang...